Рекомендації з лікування фенілкетонурії
Дорота Коричинска, Інститут матері і дитини, Польща
Фенілкетонурія - модель генетичного захворювання, у якому рання діагностика і лікування дозволяють попередити наступ клінічних ознак хвороби.
Діагностика фенілкетонурії
Історія
1934 - Asbjørn Følling - перше опис хвороби
1953-dr Horst Bickel - лікування дієтою з малим вмістом фенілаланіну
1962 - dr Robert Guthrie - мікробіологічний тест - визначення концентрації фенілаланіну в пробі крові, взятої на тонку фільтрувальний папір
1965 - Інституту Матері та Дитини у Варшаві - початок скринінгу новонароджених на ФКУ
70-ті роки - тест Guthrie обов'язковий у всій країні
Визначення рівня фенілаланіну в скринінзі
Нормальний рівень фенілаланіну в крові ≤ 2 мг % ( ≤ 120 μmol/l )
Гиперфенилаланинемия - рівень фенілаланіну в крові > 2 мг ( > 120 μmol/l
Причини виникнення фенілкетонурії і гиперфенилаланинемии
первинний дефіцит гідроксилази фенілаланіну (PAH) - 98% ФКУ
• дефіцит BH4-тетрагідробіоптеріна - 2% ФКУ
• недоношеність
• тирозинемія
• галактоземія
• недостатність печінки
• повне парентеральне харчування
Фенілаланін, тирозин в крові (краще методом тандемною мас спектрометрії)
* ↑ фен, ↑ тирозин
тирозинемія?
порушення функції печінки?
* ↑ фен, тирозин - норма. Виключити нетипову (злоякісну) ФКУ:
- активність редуктази двугидроптеридиновой (DHPR) в сухий краплі крові
- профіль биоптерина в сечі
- тест навантаження BH4
- молекулярна діагностика (> 600 мутації)
Принципи дієтотерапії при фенілкетонурії
Виключення продуктів, що містять велику і середню кількість фенілаланіну
Споживання продуктів з низьким вмістом фенілаланіну
Синтетична суміш амінокислот (формула) не містить фенілаланіну - основне джерело білка (Dixon 1994)
Як лікувати фенілкетонурію?
- фенілаланін ≤ 7 мг% (6 мг%) не потребує лікування - спостереження!
- фенілаланін > 7 мг% (6 мг%) - низкофенилаланиновая дієта
Дефіцит BH4 - фармакологічне лікування
* ФА >10 мг% (600 цмол/л) початок лікування так швидко як це можливо після окончяния диф. діагностики, не пізніше 21 дня після народження! Не пізніше 7-10 дня після народження! (Virginia Sсhuett. U.S. PKU Screening and Treatment Guidelines)
* ФА 7 -10 мг% (420 -600 цмол/л) - контроль уровния фен кілька разів протягом наступних днів - фен > 7 (6) мг% (420 (360) цмол/л) - лікування. ВАЖЛИВО! Виключити недостаточностьтетрагидробиоптерина (BH4) !
Введення дієти в період новонародженості проходить в три етапи:
1 етап - початок лікування в лікарняних умовах
- продолжительноть госпіталізації 3-14 днів, в середньому 7 днів
- 3,0-3,5 г білка/кг ваги
- щоденний контроль вмісту ФА в крові
- 4±3 дні - період нормалізації уровния ФА в крові
* ФА >15 мг% (>900 µмол/л)
- 2-3 дні дієта не містить фенілаланіну (тільки phe-free formula)
- рівень ФА < 15 мг% (< 900 µмол/л ) - введення источнинка фенілаланіну, в середньому 15-18 мг/кг маси тіла (phe-free formula + грудне молоко або молочна суміш)
* ФА < 15 мг% (< 900 µмол/л ) - без періоду "нульовий" подачі фенілаланіну
- добове споживання фенілаланіну ок. 15-18 мг/кг маси тіла (phe-free formula + грудне молоко або молочна суміш)
(амінокислотні суміші не містять фенілаланіну: Milupa PKU-1-Mix, Milupa PKU-1, XP Analog LCP)
2 етап
- поступове збільшення вмісту фенілаланіну в дієті до 40-45 мг/кг ваги/добу)
препарати без фенілаланіну з додаванням харчування матері або молочними сумішами
- 3 етап - дієта з споживанням фенілаланіну устаналивается індивідуально в залежності від особистої толерантності фенілаланіну.
Рекомендації щодо споживання білка з формул:
0 - 1 рік життя 2,5 - 3,0 г/кг ваги ( 2,0-2,4 г/кг ваги)
1 - 3 роки життя 1,8 - 2,5 г/кг ваги (1,44-2,0 г/кг ваги)
4 - 10 років життя 1,7 - 2,0 г/кг ваги (1,36-1,6 г/кг ваги)
10 - 15років життя 1,1 - 1,5 г/кг ваги (0,88-1,2г/кг ваги)
> 15 років життя 1,0 - 1,3 г/кг ваги (0,8-1,04 г/кг ваги)
Вагітні жінки з ФКУ
I триместр 1,1 г/кг ваги
II триместр 1,2 - 1,3 г/кг ваги
III триместр 1,4 - 1,5 г/кг ваги
Рекомендоване споживання енергії в добу:
0 - 1 рік життя 120 - 130 ккал/кг ваги
1 - 3 роки життя 1100 - 1250 ккал
4 - 6 років життя 1400 - 1600 ккал
7 - 9 років життя 2000 - 2200 ккал
10 - 12 років життя 2200 - 2500 ккал
> 15 років життя 2200 - 2500 ккал
Рекомендоване споживання фенілаланіну в добу:
Індивідуальна толернтность фенілаланіну
Оцінка ефективності лікування
Модифікація добового споживання фенілаланіну в залежності від рівнів цієї амінокислоти в крові пацієнта
Частота контрольного дослідження концентрації фенилалнина в залежності від віку
- фізичний, розумовий і спрямоване розвиток
- біохімічні показники
Контроль лікування фенілкетонурії
Рівень ФА в крові (фільтрувальний папір)
0-12 місяць життя - щотижня
1-3 рік життя - кожні 2 тижні
> 3 року життя-щомісяця
під час вагітності - 2х на тиждень
Рекомендовані рівні ФА в крові (Європейська федерація ФКУ 2000)
0-12 рік життя - ФА 2 - 6 мг%
> 12 року життя - ФА 2 -15 мг%
бажано 2-10 мг %
Контроль лікування
Періодичний амбулаторний контроль
(лікар, диєтлікар, психолог, біохімічні аналізи: фенілаланін, тирозин, загальний аналіз крові, рівень загального білка в крові, оцінка фізичного і психічного розвитку)
0-36 місяць життя - кожні 3 місяці
3-7 рік життя - кожні 6 місяців
> 7 року життя - щорічно
ЗАВЖДИ ПО НЕОБХІДНОСТІ
Регулярні контрольні візити в консультації
оцінка стану та розвитку немовляти (щомісяця)
поточні моніторинги дієти (щомісяця)
регулярний контроль концентрації фенілаланіну в крові
- спочатку 2 рази в тиждень, потім
- кожні 1-2 тижні до 6 місяця життя, пізніше
- Кожні 2-4 тижні до закінчення 1 року життя, а потім
- щомісяця або частіше в залежності від змін у дієті
після закінчення 1 року життя візити кожні 3-6 місяців
дієта з низьким вмістом фенілаланіну,
мета - стабільні коцентрации фен у сироватці крові:
2-6мг% - до 12 року життя,
2-12мг% - до 18 року життя,
2-20мг % - дорослі (дані німецькі)
Клінічні проявлени злоякісної фенілкетонурії
важкі і швидко прогресуючі неврологічні наушения (несмотрия на нормальний рівень ФА в крові вследстве дієтотерапії)
- гіпотонія
- спастичний синдром
- атаксія
- порушення ковтання
- неспокій
- прогресуюча розумова відсталість
важко купірується напади судом - найбільш характерні (до 3 міс. життя ознаки захворювання можуть бути відсутні!)
Рівні фенілаланіну нехарактерні!
- високі - як у класичній ФКУ
- низькі - як у м'якій гиперфенилаланинемии.
Прогресуюче пошкодження нервової системи в злоякісної ФКУ може вести до смерті дитини, якщо захворювання не буде виявлено і не буде застосовано відповідне лікування.
Лікування злоякісної фенілкетонурії
Дієта з низьким вмістом фенілаланіну або BH4 1,0 - 5,0 мг/кг маси/добу +
Прекурсори невротрансмиттеров: L-DOPA 7,5 - 12,0 мг/кг маси/24 год
новонароджені 1 - 3 мг/кг маси/24 год
діти грудного віку 4 - 7 мг/кг маси/24 год Carbidopa 0,5 - 1,0 мг/кг маси/24 год
5 OH Tryptofan 4,0 - 8,0 - 10,0 мг/кг маси/24 год
B дефіцит DHPR
- дієта з обмеженням фенілаланіну
- фолієва кислота 15 мг/24 год ,
- L-dopa і 5-OH tryptofan необхідно вводити дуже повільно, поступово збільшуючи дозу, не більше ніж 1 мг/кг протягом ряду днів/тижнів
Статистика фенілкетонурії в Польщі
У Поліклініці Метаболічних Захворювань ИМиР (Польща) спостерігається
* Загалом добре. 780 хворих
- м'яка гиперфенилаланинемия - 172 осіб
- класична фенилаланинемия - 595 осіб
- злоякісна гиперфенилаланинемия -
дефіцит BH4 - 12 осіб
Діти з ГФА, народжені в 2010 році:
Загалом - 26 новонароджених
(повна діагностика: загальні аналізи крові, фен/тир; двугидроптериновая редуктаза DHPR, тест навантаження BH4, профіль виділених із сечі биоптеринов)
- 10 дітей - классичеслая ФКУ
- 1 ребено - м'яка ФКУ
- 12 дітей - м'яка ХФА
- 1 дитина - дефіцит PTPS
- 2 дітей - перехідна гиперфенилаланинемия
"Загублені" випадки - причини
Народжені вдома
Рання виписка з лікарні
Помилка у підписі проби (один код на пробі, інший код приклеєний у дитячій книжці)
Забули взяти пробу крові
Потерия проби крові по дорозі в лабораторію
Проба крові взята від одного дитину на кілька паперів
Рекомендації
Необхідність проведення скринінгу всієї популяції новонароджених.
Проведення діагностики різними методами в кожному випадку гиперфенилаланинемии.
Початок дієти з низьким вмістом фенілаланіну як можна раніше, оптимально до виконання 21 доби життя дитини.
Початок лікування відразу при рівнях фенілаланіну > 10 мг %, або після кількох днів щоденного контролю, якщо концентрація фенілаланіну утримується в межах 7-10 мг %
Проведення лікування на основі сучасних препаратів без фенілаланіну згідно з визначеними схемами, з урахуванням у кожному випадку індивідуального споживання фенілаланіну.
Регулярний моніторинг обраних біохімічних показників в крові хворого (наприклад, концентрації фенілаланіну, тирозину, цільного білка), а також психічного і фізичного розвитку хворих.
Лікування дівчат і жінок до зачаття, а також протягом усього періоду зачаття, із-за шкідливої дії високої концентрації фенілаланіну на розвиток плоду.
Продовження лікування і моніторинг лікування хворих дорослих.
Недолік однозначних лікувальних рекомендацій для дорослих
"Згасання" пацієнтів після закінчення 18 року життя
Проблема материнської фенілкетонурії
Проблема остеопорозу при тривалій дієті
Низький рівень акцептації ("compliance") у підлітків і дорослих обумовлений надзвичайною обтяжливістю лікування
(правильно лікується менше, ніж 20% дорослих хворих)